首先是疾病概况。

地中海贫血,简称地贫,又名海洋性贫血,分为α地贫和β地贫。两者都是小细胞低色素贫血。都是由于编码珠蛋白的基因变异,导致血红蛋白运输氧气能力缺陷,引起的遗传性慢性贫血。(红细胞-血红蛋白-珠蛋白-血红素-亚铁离子-氧气)

α地贫是指编码α珠蛋白的基因发生变异导致的地贫;β地贫是指编码β珠蛋白的基因发生变异引起的地贫;α基因位于16号染色体上,正常人在该位置有串联2个拷贝的α基因,因为人有一对染色体,也就是正常人会有4个拷贝的α基因;当α基因发生突变,一般是直接的α基因拷贝数减少;编码β珠蛋白的基因位于11号染色体上,一个正常人有2个β珠蛋白的基因拷贝,β基因的突变主要形式为碱基点突变,而不是片段缺失的形式;临床上,带有α基因,β基因缺陷的地贫患者的症状与其拷贝数丢失程度正相关,拷贝数丢失越多,症状越严重,甚至胎死腹中。


总结下,地贫为常染色体上的隐形遗传疾病,即使父母健康无症状,不代表后代无疾病;根据基因突变位置和编码蛋白缺失情况,分为(β地中海贫血)/(α地中海贫血)2种;症状程度与基因缺失程度正相关;

地贫基因缺陷者其实就在我们身边,表现出来的症状不一;针对β地贫来说,单拷贝突变引起的轻中型地贫,对携带者的生活质量不会引起改变,比如我们熟悉的网球名将桑普拉斯,和法国足球齐达内都是轻中型的β地贫携带者,不影响他们在体坛叱诧风云。

而重型β地贫则是另外一种面貌;双等位基因的基因变异,造成β珠蛋白的合成缺失,血红蛋白极不稳定,运输氧气能力缺乏,造成发育迟缓,身材矮小等;不稳定的红细胞破裂,释放出来的血红素经肝脾代谢,形成大量的中间产物黄色的胆红素,形成黄疸;而肝脾脏因超负荷而肿大;由于使用持续的体外输血治疗,造成机体内铁过载;

此外,地贫患者还表现出独特的面貌,那是因为机体内红细胞代偿性的生成和补充,主要来源于扁骨骨髓,而人的面部就是属于扁骨,过渡的生长形成特殊的马鞍形的面颊;

而α地贫与其α珠蛋白编码基因拷贝丢失数量直接相关,当缺失1-2个拷贝数,无明显症状或轻微贫血;当缺失3个拷贝时,表现为重度贫血的症状;当α基因全部缺失时,过剩的γ珠蛋白形成4聚体,叫做BΑRTS聚合体,生下来的胎儿叫BΑRTS胎儿,一般为死胎;

重度α地贫表现出胆红素沉积--黄疸,和BΑRTS死胎;

地贫的主要分布在热带亚热带地区,包括非洲,东南亚及我国南部一些省份属于高发,尤其是广东广西海南,云南贵州等省份,有超过10%的人为地贫基因突变携带者;地贫主要与热带地区抵抗疟疾相关;疟原虫某些周期寄生在血红细胞内,而地贫患者红细胞相对更容易破裂,在疟原虫还没到成熟的时候,血红细胞选择提前破裂,帮助抵抗疟疾,在某种意义上,是一种自然选择的结果;


广西的地贫突变携带率接近20%,值得注意的是在我省郴州,地贫携带率也接近10%,属于高发;



地贫像个潜伏的杀人,在你我身边,那地贫该如何治疗和诊断呢;

很遗憾的说,目前没有药物可以治疗地中海贫血,重度地贫患者基本上都是靠输血疗法进行治疗,能够根治地贫的唯一办法是进行脐带血移植手术,而诸如基因校正的方法尚在科研过程中,尚且是水中月镜中花;

知情人讯:

输血,并且是持续性的输血,对于患者,家庭和社会都是沉重的负担;并且长期输血会造成铁过载的现象,也需要做进口药物治疗;而干细胞移植手术费用大概是40w左右,并且国内能够开展的地方非常少,据我所知开展最多的是广东某医院,其成功率仍然没超过70%,并且目前是手术预约已经到了2020年以后,在此过程中,还要找到合适的脐带血配型,中间还不能停止输血疗法,对于一个不是很富裕的家庭来说真的是不能承受之痛。

所以说,地贫教育和筛查对于控制该疾病的发生,尤为重要;许多学术指南和专家都逐步意识到了这一点;通过产前筛查,对筛查高风险的胎儿进行产前诊断,以期淘汰重型地贫患儿是目前国际上公认的预防地贫的最有效的途径;

针对临床上出现的小细胞低色素溶血性贫血,黄疸,肝脾肿大,缺氧性发育迟缓,免疫低下,都可提示地贫的发生。


以上可通过血常规检测血红细胞,及血红蛋白电泳检测各血红蛋白含量。确诊需要进行基因检测,也就是α,β珠蛋白编码基因片段进行扩增,做PCR检测;不同变异类型选用不同的PCR形式;

一般的,血红蛋白电泳筛查中,针对αβ地贫,有不同的血红蛋白指标,可以看到针对α地贫的检测特异性相对较差,但依然能够筛选出重型地贫;

婚检时,对夫妻双方血常规检查,当评估血红蛋白质量较低时,进一步评估血红蛋白Α2含量,做一个αβ地贫的分别分析,只要不同时携带同型的基因突变,就可以正常怀孕;否则需要进行进一步的产前诊断;


现阶段,孕前必查项目涵盖了一些项目,包括血常规。但针对地贫的筛查尚属备选,对于地贫高发地区,推进地贫普遍筛查十分必要。

同样的,孕检过程也是从血常规做起,通过基因检查确诊,决定继续妊娠还是做穿刺诊断;

不同的孕周期取样方式有差异,当然是越早越好;首次产检即进行血常规检测,阳性孕妇随机启动配偶的检查,建议在18周前完成夫妇双方的地贫基因诊断,以免延误产前诊断的好时机;

根据省妇幼的大样本统计结果,筛查血红蛋白Α2,血红蛋白平均体积MCV,平均红细胞血红蛋白量MVH能初步完成对地贫的筛查,诊断符合率达80%以上;


下面看一个真实的例子,正常表征的夫妇二人,通过血常规检测,发现MCV和MCH异常,指示小细胞低色素贫血。进一步进行基因检测,针对α珠蛋白基因片段,进行扩增,父母基因型为α突变杂合子;发现胎儿基因型很不凑巧,为SEΑ纯合子,也就是四个编码α珠蛋白的基因拷贝全部丢失,表现为Barts胎儿,建议终止妊娠;并且再次妊娠仍有25%的概率生育出相同的胎儿,建议在此怀孕进行绒毛或羊水产前诊断;

总的说来,我们知道了,αβ地贫都是非常严重的疾病,而根据孟德尔遗传知识,我们知道重型的地贫患者,也就是隐形纯合子,他的父母本一定是地贫突变的携带者;针对有地贫临床表现的父母,或者已经生育过水肿胎儿的夫妇,要做重点检测;不管是对父母,还是对胎儿,都是大事情;

第三部分就一些常见的遗传咨询做一些回顾;


1质疑筛查的必要性;

我们已经明确了地贫作为一种隐形遗传的危害,在两广,湖南携带者多,不建议拿子女的健康和全家的幸福玩概率游戏;

2双方都是地贫携带者,还存在侥幸心理;

对于这种,我要质疑一下他们想生健康孩子的诚意;

3认为胎儿性别与地贫相关;

常染色体隐形遗传,与性别决定无关;

4筛查阳性就要求直接诊断胎儿

严格来说,地贫是两种疾病,只要不是同型地贫,就不会影响后代,但前提是父母的基因型信息要明确;

5筛查阳性结果提示一方为α地贫,一方为β地贫,是否需要诊断

由于血常规的筛查结果中,针对α地贫的特异性较差,这种情况一定要用基因诊断来最终确定α珠蛋白编码基因的情况;

6夫妇之一为轻型地贫,但要求产前诊断,或者胎儿基因结果为轻型,要求终止妊娠

这种情况是不允许的,因为轻型的地贫对生活质量无影响,指不定生出来一个齐达内呢,是吧。

7可以直接推荐做地贫基因诊断吗?

当然是可以的,基因诊断是最终的确诊方法;只不过相对贵一点而已,相信技术发展测序成本降低后,将对血常规的筛查地贫进行全面的替代。



作者:聂宇_e40e
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